口服固體制劑生產(chǎn)設(shè)備工藝流程

1  設(shè)計一般原則
 口服固體制劑生產(chǎn)線的設(shè)計原則應(yīng)根據(jù)用戶提供的URS，結(jié)合口服固體制劑的生產(chǎn)特征、批量大小以及用戶的生產(chǎn)習(xí)慣確定。一般來說，口服固體制劑各工序為間歇生產(chǎn)，需要通過半成品中間暫存來調(diào)節(jié)各工序之間的操作，按照銷售的需求來排定生產(chǎn)計劃。通常可以按照以下方式進行廠房設(shè)計：
1.1 按物料傳送方式
1.1.1 水平輸送
水平輸送即是物料在水平方向同層輸送，僅有設(shè)備垂直提升物料，局部垂直運輸，整體水平輸送。
1.1.2 垂直輸送
垂直輸送即是垂直方向?qū)娱g輸送，輸送方式又可以分為管道輸送、層間提升機輸送。
實例一 運用層間提升裝置，將物料在同層粉碎、過篩、制粒、混合后進入中間站暫存，再進入另一層壓片（包衣）/膠囊填充、外包裝。這種形式適合于品種較多的間歇性生產(chǎn)方式。
實例二 利用原輔料運至四樓粉碎過篩，通過管道重力降至三樓制粒、混合，通過管道重力降至二樓壓片（包衣）/膠囊填充，再通過管道重力降至底樓內(nèi)外包裝。但這種形式適合于單品種規(guī)模大的生產(chǎn)方式，但垂直傳輸管道徹底清潔較困難。
1.2 按品種規(guī)模
1.2.1 單品種生產(chǎn)
在同一時間段內(nèi)只有一種物質(zhì)的品種在生產(chǎn)線上生產(chǎn)。
1.2.2  多品種生產(chǎn)
在同一時間段內(nèi)有兩個或兩個以上物質(zhì)品種在生產(chǎn)線上生產(chǎn)。這種形式要重點解決不同物質(zhì)、品種間交叉污染的問題。
2  功能區(qū)域設(shè)計
根據(jù)生產(chǎn)工藝流程和風(fēng)險控制原則，通常將功能區(qū)域分為原輔料粉碎、稱重、配料間；制粒、整粒、混合間；壓片、包衣/膠囊填充間；中間站；器具清洗、存放間；潔具清洗、存放間；洗衣間等。下面簡要介紹各功能間設(shè)計原則：
2.1  原輔料粉碎、稱重、配料間
GMP規(guī)范（2010年版）第五十二條：制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。
 實例：稱量室通常屬產(chǎn)塵操作間，與外走廊均以前室作為保障措施，防止粉塵擴散。避免交叉污染并便于清潔，確保操作中粉塵不會影響環(huán)境、設(shè)備、操作人員，稱量工序粉塵的控制方式如圖2
 2.2 制粒、整粒、混合間
GMP規(guī)范（2010年版）第五十三條：產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或?qū)ｉT的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔）
實例：高效濕法造粒機，沸騰干燥機，整粒機，真空卸系統(tǒng)等單機間隔式生產(chǎn)改進為全密閉管道化連續(xù)生產(chǎn)線，克服了傳統(tǒng)工藝高效濕法造粒機提升機上料、沸騰干燥機料鍋出料的產(chǎn)塵等缺陷，采用負(fù)壓出料及物料轉(zhuǎn)運桶與提升機相結(jié)合，完全滿足過篩、整粒、總混機上料工藝流程。提高功效，減小勞動強度，提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少二次污染。
2.3 壓片、包衣/膠囊填充間
 GMP規(guī)范（2010年版）第五十三條：產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或?qū)ｉT的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔）
實例：通常在膠囊填充間設(shè)置除塵設(shè)備，利用真空吸塵原理連接至膠囊機產(chǎn)塵位置直接吸塵，極大程度避免粉塵在房間吹散。
 2.4 中間站
GMP規(guī)范（2010年版）第四十七條：生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生一樓或差錯。
中間站功能如同潔凈區(qū)內(nèi)的庫房，需要設(shè)立專人管理，防止混淆差錯；中間站環(huán)境保存條件也應(yīng)符合中間產(chǎn)品的要求，并有嚴(yán)格的溫濕度管理控制、記錄。
中間站的設(shè)計應(yīng)考慮工藝過程銜接合理，重要的是進出中間站的路線與布局應(yīng)順應(yīng)工藝流程，不迂回、不往返、不交叉，更不能將物料儲放在操作間內(nèi)，并使物料傳輸?shù)木嚯x最短。
實例：中間站的設(shè)置可分為分散式和集中式。
分散式
分散式是指在生產(chǎn)過程中各自設(shè)立顆粒中間站、素片中間站、包衣片中間站。其優(yōu)點是各個獨立的中間站鄰近生產(chǎn)操作間，二者聯(lián)系較為方便，不易引起混藥，中小企業(yè)采用較多。其缺點是不便管理，不能達到車間有限面積的有效利用。
2.4.2  集中式
2.4.2.1  集中式是指生產(chǎn)過程中只設(shè)一個大中間站，專人負(fù)責(zé)，劃區(qū)管理。其優(yōu)點是便于管理，能有效防止混淆和交叉污染，缺點是對管理者的要求較高，現(xiàn)多數(shù)企業(yè)采用此方式較多。
2.4.2.2  GMP規(guī)范（2010年版）下，中間站為了防止混淆一般采用下列方式:
2.4.2.2.1  采用門禁系統(tǒng)，授權(quán)專人管理；
2.4.2.2.2 為了防止交叉污染，中間站一般設(shè)置氣鎖裝置；
2.4.2.2.3 采用獨立空調(diào)系統(tǒng)，支持單獨區(qū)域24小時空調(diào)運行。
 2.5 器具清洗、存放間
GMP規(guī)范（2010年版）第八十四條：應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。
生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、保護已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進行清潔。
如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時限。
已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。
實例：清洗對象有設(shè)備、容器、工器具，但一般設(shè)備進行在線清洗CIP方式清洗，可拆器具進入器具清洗間，先人工粗洗，再經(jīng)過器具清洗機清洗，所有清洗程序需經(jīng)過清洗驗證。為了避免經(jīng)清洗的容器發(fā)生在污染，故要求清洗間的潔凈度與使用此容器的場地潔凈度相協(xié)調(diào)。與容器清洗相配套的要設(shè)置器具存放間，工器件也需要專用儲存柜存放。具體設(shè)計間圖5-圖7
2.6  潔具清洗、存放間
不同功能間，不同用途的潔具應(yīng)分開存放；由于潔具間易產(chǎn)生潮濕空氣，一般采用50%送風(fēng)，50%排風(fēng)設(shè)置。需特別提出的是，一般情況下應(yīng)單獨設(shè)立消毒劑配制間，位置距離潔具間較近。
2.7 洗衣間
GMP規(guī)范（2010年版）附錄1第二十六條：潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)確保其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。
實例：洗衣間單獨設(shè)置，不與器具清洗間等合并；不同功能區(qū)域的衣服應(yīng)分開清洗，但可以共用洗衣機；洗衣間與更衣間之間污衣傳遞應(yīng)不產(chǎn)生交叉污染；多條生產(chǎn)線或多潔凈度級別時，從提高效率考慮，可集中設(shè)置洗衣中心。
 圖8  潔凈區(qū)洗衣間設(shè)計示意圖
3 結(jié)語
        新版GMP的頒布首先強化了管理方面的要求，一是提高了對人員的要求，二是明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系，三是細(xì)化了對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求；其次提高了部分硬件要求，調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求，增加了對設(shè)備設(shè)施的要求，對廠房設(shè)施分生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設(shè)計和布局的要求，對設(shè)備的設(shè)計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識、校準(zhǔn)等幾個方面也都做出具體規(guī)定。這樣無論是新建企業(yè)設(shè)計廠房還是現(xiàn)有企業(yè)改造車間，都應(yīng)當(dāng)考慮廠房布局的合理性和設(shè)備設(shè)施的匹配性。