干法制粒工藝即：先將藥物和輔料投到料斗混合機中混合均勻，然后轉(zhuǎn)至干法制粒機料斗中下料，在無外加液體粘合劑的情況下，經(jīng)上下兩只輥輪將松散的粉末壓縮團聚成片狀，然后將壓實的粉末粉碎、整粒形成顆粒，從而使粉末的流動性得到改善的工藝過程。它的工藝優(yōu)點是在整個制粒過程中無需水或其他有機溶劑參與，尤其對于那些對濕、熱比較敏感的藥物更為適合。另外，粉末壓縮方式有輥壓和非輥壓方式，其中輥壓干法制粒技術(shù)是制粒行業(yè)的主流。在輥壓制粒工藝中，一般可分為三個區(qū)域：進料區(qū)、輥壓區(qū)、成粒區(qū)。接下來我們主要一起探討影響干法制粒顆粒收率、脆碎度及性質(zhì)的一些因素：包括干法制粒的不同工藝參數(shù)設(shè)定、物料特性等。
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不同工藝參數(shù)設(shè)定影響：
1）進料區(qū)：物料經(jīng)料斗下料，被進料螺桿推入擠壓區(qū)，在進料區(qū)內(nèi)，物料粉體內(nèi)粒子間經(jīng)歷重排，粒子間空隙變小，物料間的空氣被排出。進料速度會對干法制粒制得的顆粒產(chǎn)生一定影響，一般來說，對于流動性較好的物料，進料速度可適當(dāng)降低一點。而遇到用干法制粒機制備流動性不好的物料，可以加快制粒機送料的速度，并且減慢壓輪的速度，使物料能順利形成類似云片糕狀的條狀。
2）輥壓區(qū)：在該區(qū)域內(nèi)，物料與壓輪表面的移動速度保持一致，在咬合區(qū)經(jīng)過上下兩只輥輪的一定間距和壓力作用下，物料經(jīng)歷彈性和塑性形變最終被壓實，被壓成一定厚度的片狀。在該區(qū)域內(nèi)影響干法制粒工藝的幾個變量因素包括：壓輪轉(zhuǎn)速、壓輪壓力、壓輪間距、物料特性。
變量之一——壓輪轉(zhuǎn)速：壓輪轉(zhuǎn)速會影響物料在輥輪咬合區(qū)的受壓時間，隨著壓輪轉(zhuǎn)速的變大，物料在輥輪間受壓的時間縮短，粉體粒子塑性形變減小，一方面可能有些粉末尚未壓制成餅就隨著輥輪滾動而泄露，另外受壓時間短，形成的餅狀顆粒結(jié)構(gòu)疏松從而導(dǎo)致顆粒的收率下降。
例如在以下文獻研究中，制備板藍根泡騰片顆粒時，考察輥輪轉(zhuǎn)速分別為6、9、12、15、18Hz，由結(jié)果可知輥輪轉(zhuǎn)速在6~15Hz變化時，顆粒得率下降幅度不大，但當(dāng)轉(zhuǎn)速增至18Hz時，顆粒得率急劇下降，且顆粒脆碎度也會隨著輥輪轉(zhuǎn)速增加呈緩慢增加趨勢。

變量之二——壓輪壓力：壓輪壓力會直接影響到壓餅的壓實程度。壓輪壓力過小，壓出的大片易碎，容易造成細粉量較多，細粉量較多的情況下，可以考慮適當(dāng)增加壓輪壓力或者提高送料速度。當(dāng)然，壓輪壓力并非越大越好，在一段壓輪壓力范圍內(nèi)，壓餅密度會隨著壓力增大而線性增加，而當(dāng)達到一定壓力值后，再增加壓輪壓力，粉體密度增加幅度會顯著放緩。壓力達到選擇要基于原料的穩(wěn)定性、顆粒粒徑分布、成品崩解溶出等，例如如果壓輪壓力過大，則壓制得到的顆粒會越硬，導(dǎo)致顆粒的可壓性下降，壓片時需要較大壓力才能壓制成形，最終會影響片劑的崩解和溶出。以下文獻在制備板藍根泡騰片顆粒時，將壓輪壓力設(shè)置為：0.5、1.0、1.5、2.0、2.5MPa，分析結(jié)果知隨著壓力增大，其中壓力從0.5~1.5MPa時，顆粒得率顯著升高，而1.5~2.5MPa，顆粒得率增加速率趨于平緩，究其原因應(yīng)該是壓力增加粒子間排列更緊密，顆粒硬度增加，在壓餅破碎過程中細粉減少，從而增加了顆粒的得率。另外因壓力增大導(dǎo)致物料粒子間發(fā)生塑性形變程度增加，粒子間結(jié)合更加牢固，因此結(jié)果證實顆粒的脆碎度隨著壓力增加而呈直線下降趨勢。

變量之三——壓輪間距：壓輪間距即指兩個壓輪之間的最近點距離，它會影響壓餅的片厚。當(dāng)然，該參數(shù)也與壓輪間物料所受的壓力以及所通過物料數(shù)量密切相關(guān)。這也就是為什么有時候會出現(xiàn)：明明設(shè)置的2mm間隙，壓片厚度卻比1mm和3mm小，即壓輥間隙與片狀物厚薄不成正比，究其原因那就是因為輸料轉(zhuǎn)速，壓輪轉(zhuǎn)速和液壓壓力三個參數(shù)沒有匹配好導(dǎo)致的。我們一般壓片厚度選擇2.0mm左右，大部分物料壓片的厚度區(qū)間一般也就在1.5mm~2.5mm區(qū)間。
3）成粒區(qū)：即將壓制成一定厚度的壓餅通過粉碎室的切割刀將大片進行粉碎，然后經(jīng)過整粒室內(nèi)不同尺寸篩網(wǎng)進行整粒處理。如果所得到的顆粒粒徑比較大，可以將破碎整粒速度適當(dāng)減慢一點，只要不堵塞篩網(wǎng)孔徑即可。有時候干法制粒得到的顆粒圓整度也較低，從而會影響顆粒的流動性。在制粒過程中可以通過改變片的厚度來提高顆粒的圓整度，一般可以根據(jù)顆粒大小來適當(dāng)調(diào)節(jié)所壓的片的厚薄，這樣經(jīng)整粒后顆粒的圓整度要好一點，或者和廠家溝通改進整粒器的結(jié)構(gòu)來控制顆粒的圓整度。
物料屬性影響：
除了以上制粒工藝參數(shù)可能會影響到干法制粒顆粒性質(zhì)外，另外物料本身特性本身也會對顆粒性質(zhì)造成很大影響。物料特性包括物料的可壓縮性、流動性、熱敏性以及物料本身的濕度、含水量等。這些因素會直接決定該物料是否適合該干法制粒工藝，所以在選用干法制粒工藝前，有必要去充分了解物料的特性。
1）選用可壓性、流動性更好的輔料。如果物料的可壓性較差，會導(dǎo)致制粒后顆粒的細粉量較多。例如物料流動性不好有可能是乳糖、微晶纖維素選用的型號的問題，如果用200目的乳糖，用量又大，流動性肯定不好，建議可使用其它流動性較好的直壓型乳糖或微晶纖維素；此外也可以加入一些膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂，也能起到改善流動性的作用。例如由愈創(chuàng)木酚甘油醚與氫溴酸右美沙芬組成的愈美顆粒劑干法處方篩選中，篩選了三種輔料包括：直壓甘露醇、微晶纖維素和乳糖對顆粒流動性的影響，結(jié)果得出在該處方中顆粒流動性優(yōu)劣順序為：直壓甘露醇＞乳糖＞微晶纖維素，制得顆粒的收率高低順序為：直壓甘露醇＞乳糖＞微晶纖維素，綜合考量選擇直壓甘露醇為本處方中的最適用輔料。
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2）選用粘合劑不同種類：由于干法制粒、壓片整個工藝過程中需要經(jīng)歷二次壓制，所以可壓性和脆碎度是該工藝面臨的兩大挑戰(zhàn)，而粘合劑由于對其可壓性和脆碎度起著重要的作用，所以它也是干法制粒壓片工藝中非常重要的一個功能性輔料，另外粘合劑種類或用量選用不當(dāng)，也會造成顆粒細粉量較多。有文獻研究比較了羥丙纖維素（HPC）、共聚維酮（PVP/VA）、羥丙甲纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）和乙基纖維素（EC）五種粘合劑在干法制粒壓片中的表現(xiàn)，韌性測定結(jié)果分別為：HPC(4581)、PVP/VA(1102)、 HPMC(388)、 PVP(652) 、EC(725)，即HPC的韌性最好，更加容易承受外界應(yīng)力，易發(fā)生塑性形變而不易發(fā)生脆性斷裂。由不同粘合劑在鹽酸二甲雙胍片和撲熱息痛片制備過程中的密度和流動性可知：當(dāng)粘合劑用量不大時，不同種類粘合劑對顆粒密度和卡爾指數(shù)的影響均較小，干法制粒的顆粒密度主要還是與壓制的大片密度有關(guān)，而大片密度主要受單位時間內(nèi)流入輥輪間隙的物料量影響。由粒徑結(jié)果知HPC和PVP/VA為粘合劑時細粉量較少，且在不同主壓力下，HPC賦予片劑較好的可壓性。

3）物料含水量及潤滑劑用量：保證物料的含水量在一定適宜范圍，可以保證干法制粒的顆粒收率大幅提高，同時顆粒的脆碎度會有所下降，因為適宜的物料含水量可以保證在粉體壓縮過程中產(chǎn)生較好的粘性，相鄰顆粒間形成的“固體橋”更加牢固。當(dāng)然，物料含水量過多或者潤滑度不夠會容易導(dǎo)致干法制粒過程黏壓輥現(xiàn)象的發(fā)生。尤其對于那些吸濕性較強的物料，很容易引起該情況的發(fā)生。如果在制粒過程中發(fā)生黏壓輥現(xiàn)象，可以適當(dāng)增加潤滑劑如MS的用量，MS作為邊緣潤滑劑，主要當(dāng)其受到設(shè)備（壓輥、沖頭類似）擠壓時，形成一層軟膜，從而起到潤滑作用，但應(yīng)當(dāng)注意潤滑劑的總用量，一般情況會選擇潤滑劑如MS一半用量內(nèi)加，一半用量外加，在解決黏壓輥問題的前提下，潤滑劑用量標(biāo)準(zhǔn)即能少加就少加。例如在制備板藍根泡騰片顆粒時，浸膏粉含水量分別控制在1.0%、1.5%、2.5%、3.5%、4.5%，其結(jié)果可以看出：隨著浸膏含水量升高，顆粒的收率增加、脆碎度降低。